Optimiser la sécurité des anticorps

Nature Reviews Clinical Oncology (2023)Citer cet article

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Au cours des 5 dernières années, les améliorations apportées à la conception des conjugués anticorps-médicament (ADC) ont permis des avancées majeures qui ont remodelé le traitement de plusieurs tumeurs solides à un stade avancé. Compte tenu de la logique sous-jacente à la conception des ADC, qui consiste à obtenir une délivrance ciblée de molécules cytotoxiques en les liant à des anticorps ciblant des antigènes spécifiques de la tumeur, les ADC devraient être moins toxiques que la chimiothérapie conventionnelle. Cependant, la plupart des ADC sont encore accablés par des toxicités hors cible qui ressemblent à celles de la charge utile cytotoxique ainsi que des toxicités sur cible et d'autres effets indésirables mal compris et potentiellement mortels. Compte tenu de l'expansion rapide des indications cliniques des ADC, y compris l'utilisation dans des contextes curatifs et diverses combinaisons, des efforts considérables sont en cours pour améliorer leur sécurité. Les approches actuellement poursuivies comprennent des essais cliniques optimisant la dose et le calendrier de traitement, des modifications de chaque composant de l'ADC, l'identification de biomarqueurs prédictifs des toxicités et le développement d'outils de diagnostic innovants. Dans cette revue, nous décrivons les déterminants de la toxicité des ADC chez les patients atteints de tumeurs solides, en mettant en évidence les stratégies clés qui devraient améliorer la tolérabilité et permettre des améliorations des résultats du traitement des patients atteints de cancers à un stade avancé et de ceux atteints de cancers à un stade précoce au cours des années venir.

Les indications d'utilisation des conjugués anticorps-médicament (ADC) se développent rapidement, le développement passant progressivement du stade avancé au stade précoce, et de la monothérapie aux stratégies combinées.

Bien qu'ils aient été conçus dans le but d'élargir les indices thérapeutiques des chimiothérapies conventionnelles, la plupart des ADC ont un profil de toxicité similaire à celui de leur charge utile cytotoxique.

Des toxicités non conventionnelles et potentiellement mortelles peuvent également être observées avec certains ADC, nécessitant une meilleure compréhension de ces événements et l'optimisation des pratiques de diagnostic et de gestion.

Plusieurs stratégies de modification pharmacologique sont poursuivies dans le but d'améliorer la tolérabilité des ADC, y compris les altérations moléculaires de la fraction d'anticorps, du lieur et/ou de la charge utile cytotoxique.

L'exploration de différentes doses dans le cadre d'essais randomisés et l'étude de stratégies de dosage adaptées à la réponse pourraient permettre une utilisation optimisée des ADC, ce qui pourrait maximiser leur valeur thérapeutique pour chaque indication.

Des efforts importants pour identifier des biomarqueurs de toxicités chez les patients recevant des ADC et pour développer des outils de diagnostic permettant d'anticiper et/ou de détecter précocement les toxicités sont actuellement en cours.

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Aucun financement n'a été prévu pour ce travail. Nous remercions VH Goldstein du Dana-Farber Cancer Institute pour son aide à la soumission. Les auteurs tiennent également à remercier R. Colombo de Zymeworks (Vancouver, Canada) pour ses précieuses informations lors de la rédaction de cet article. Cet article reflète les opinions des auteurs et ne doit pas être interprété comme représentant les opinions ou les politiques de la FDA.

Département d'oncologie médicale, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, États-Unis

Paolo Tarantino et Sara M. Tolaney

Programme d'oncologie mammaire, Dana-Farber Brigham Cancer Center, Boston, MA, États-Unis

Paolo Tarantino et Sara M. Tolaney

École de médecine de Harvard, Boston, MA, États-Unis

Paolo Tarantino, Biagio Ricciuti et Sara M. Tolaney

Département d'oncologie et d'hémato-oncologie, Université de Milan, Milan, Italie

Paolo Tarantino

Lowe Center for Thoracic Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, États-Unis

Biagio Ricciuti

Bureau des maladies oncologiques, Center for Drug Evaluation and Research, US Food and Drug Administration, Silver Spring, MD, États-Unis

Shan M. Pradhan

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PT et BR ont recherché des données et rédigé ce manuscrit. Tous les auteurs ont apporté des contributions substantielles aux discussions sur le contenu et ont révisé et/ou édité le manuscrit avant sa soumission.

Correspondance à Sara M. Tolaney.

PT a agi en tant que conseiller et/ou consultant d'AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Gilead et Lilly. BR signale des frais de Regeneron non liés au présent article. SMT a agi en tant que consultant et/ou conseiller de 4D Pharma, Aadi Bio, ARC Therapeutics, AstraZeneca, Bayer, BeyondSpring Pharmaceuticals, Blueprint Medicines, Bristol Myers Squibb, CytomX Therapeutics, Daiichi Sankyo, Eisai, Eli Lilly, Ellipses Pharma, Genentech/ Roche, Gilead, Incyte Corporation, Infinity Therapeutics, Menarini/Stemline, Merck, Myovant, Novartis, Odonate Therapeutics, OncoSec Medical Inc., OncXerna, Pfizer, Reveal Genomics, Sanofi, Seattle Genetics, Umoja Biopharma, Zentalis, Zetagen et Zymeworks et a reçu un financement de recherche d'AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Eisai, Exelixis, Gilead, Genentech/Roche, Lilly, Merck, NanoString Technologies, Novartis, OncoPep, Pfizer, Sanofi et Seattle Genetics. SMP ne déclare aucun intérêt concurrent.

Nature Reviews Clinical Oncology remercie H. Burris III et les autres examinateurs anonymes pour leur contribution à l'examen par les pairs de ce travail.

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Réimpressions et autorisations

Tarantino, P., Ricciuti, B., Pradhan, SM et al. Optimiser la sécurité des conjugués anticorps-médicament pour les patients atteints de tumeurs solides. Nat Rev Clin Oncol (2023). https://doi.org/10.1038/s41571-023-00783-w

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Accepté : 11 mai 2023

Publié: 09 juin 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41571-023-00783-w

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