Cibler TBK1 pour vaincre la résistance à l'immunothérapie anticancéreuse

Nature volume 615, pages 158–167 (2023)Citer cet article

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Malgré le succès du blocage de PD-1 dans le mélanome et d'autres cancers, des stratégies de traitement efficaces pour surmonter la résistance à l'immunothérapie du cancer font défaut1,2. Ici, nous identifions la kinase immunitaire innée TANK-binding kinase 1 (TBK1)3 en tant que gène candidat d'évasion immunitaire dans un crible génétique regroupé4. À l'aide d'une suite d'outils génétiques et pharmacologiques dans plusieurs systèmes modèles expérimentaux, nous confirmons le rôle de TBK1 en tant que gène d'évasion immunitaire. Le ciblage de TBK1 améliore les réponses au blocage de PD-1 en diminuant le seuil de cytotoxicité des cytokines effectrices (TNF et IFNγ). L'inhibition de TBK1 en combinaison avec le blocage de PD-1 a également démontré son efficacité en utilisant des modèles de tumeurs dérivés de patients, avec des résultats concordants dans des sphéroïdes tumoraux organotypiques dérivés de patients et des organoïdes dérivés de patients correspondants. Les cellules tumorales dépourvues de TBK1 sont amorcées pour subir une mort cellulaire dépendante de RIPK et de la caspase en réponse au TNF et à l'IFNγ d'une manière dépendante de JAK – STAT. Pris ensemble, nos résultats démontrent que le ciblage de TBK1 est une stratégie efficace pour surmonter la résistance à l'immunothérapie anticancéreuse.

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Les ensembles de données générés et analysés dans cette étude sont inclus dans l'article et ses informations supplémentaires. Les données in vivo scRNA-seq ont été déposées au GEO sous les codes d'accès GSE217160 (étude in vivo TBK1i) et GSE217274 (étude in vivo TBK1 CRISPR–Cas9) et sont disponibles sur demande. Les descriptions des analyses sont fournies dans le résumé des méthodes et des rapports.

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Ce travail a été soutenu par NIH K08CA226391 (à RWJ), P01CA24023 (à SIP), K99CA259511 (à KP), T32CA207021 (à JHC), 5R01AR072304 (à DEF), 5P01CA163222 (à DEF), 5R01AR043369 (à DEF) et 5 R01CA222871 ( à DEF). Un soutien supplémentaire a été fourni par le Melanoma Research Alliance Young Investigator Award (https://doi.org/10.48050/pc.gr.86371, à RWJ), une bourse de recherche de la faculté de la Karin Grunebaum Cancer Research Foundation (à RWJ), Termeer Early Career Bourse de recherche en pharmacologie des systèmes (à RWJ) et un don de SB et JW Belkin. KP reconnaît le soutien de la Fondation allemande pour la recherche (DFG), Stand Up to Cancer Peggy Prescott Early Career Scientist Award PA-6146, Stand Up to Cancer Phillip A. Sharp Award SU2C-AACR-PS-32 ; DJ reconnaît l'initiative d'hétérogénéité des tumeurs Susan Eid ; et DEF reconnaît le soutien de la subvention de la Fondation de recherche médicale Dr Miriam et Sheldon G. Adelson. Les organismes de financement n'ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, ni dans la collecte, l'analyse et l'interprétation des données, ni dans la rédaction du manuscrit. Nous remercions tous les membres des laboratoires Manguso et Jenkins du MGH, du HMS et du Broad Institute. Graphiques dans les Fig. 2a et 5i ont été créés à l'aide de BioRender.

Ces auteurs ont conjointement supervisé ce travail : Robert T. Manguso, Russell W. Jenkins

Massachusetts General Hospital Cancer Center, Département de médecine, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, États-Unis

Yi Sun, Or-yam Revach, Amina Fu, Xiang Ma, Jia Gwee, Princy Sindurakar, Jun Tian, Arnav Mehta, Moshe Sade-Feldman, Thomas LaSalle, Hongyan Xie, Rodrigo Saad-Beretta, Kathleen B. Yates, Angelina M. Cicerchia, Martin Q. Rasmussen, Samuel J. Klempner, Dejan Juric, David M. Miller, Jonathan H. Chen, Karin Pelka, Dennie T. Frederick, Debattama R. Sen, Ryan B. Corcoran, Nir Hacohen, Keith T Flaherty, Robert T. Manguso et Russell W. Jenkins

Broad Institute of MIT et Harvard, Cambridge, MA, États-Unis

Seth Anderson, Emily A. Kessler, Clara H. Wolfe, Emily J. Robitschek, Thomas GR Davis, Sarah Kim, Payal Tiwari, Peter P. Du, Arnav Mehta, Alexis M. Schneider, Moshe Sade-Feldman, Kathleen B. Yates , Arvin Iracheta-Vellve, Jonathan H. Chen, Karin Pelka, Nir Hacohen, Geneviève M. Boland, Robert T. Manguso et Russell W. Jenkins

Laboratoire de pharmacologie des systèmes, Harvard Program in Therapeutic Sciences, Harvard Medical School, Boston, MA, États-Unis

Anne Jenney, Caitlin E. Mills, Shuming Liu, Johan KE Spetz, Xingping Qin, Kristopher A. Sarosiek, Peter K. Sorger et Russell W. Jenkins

Département d'oncologie médicale, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, États-Unis

Arnav Mehta, Elena Ivanova, Amir R. Aref, Cloud P. Paweletz et David A. Barbie

Département de génie biologique, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, États-Unis

Alexis M. Schneider

Département de biologie cellulaire et des sciences du cancer, Faculté de médecine Rappaport, Institut de technologie, Technion, Haïfa, Israël

Keren Yizhak

Division d'oncologie chirurgicale, Département de chirurgie, Massachusetts General Hospital Cancer Center, Harvard Medical School, Boston, MA, États-Unis

Tatyana Sharova, William A. Michaud, Sarah I. Pai et Geneviève M. Boland

Programme de sciences physiologiques moléculaires et intégratives, Harvard School of Public Health, Boston, MA, États-Unis

John KE Spetz, Xingping Qin et Christopher A. Sarosiek

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John KE Spetz, Xingping Qin et Christopher A. Sarosiek

Programme d'oncogenèse moléculaire et cellulaire, The Wistar Institute, Philadelphie, PA, États-Unis

Gao Zhang

Preston Robert Tisch Brain Tumor Center, Département de neurochirurgie, Duke University School of Medicine, Durham, Caroline du Nord, États-Unis

Gao Zhang

Preston Robert Tisch Brain Tumor Center, Département de pathologie, Duke University School of Medicine, Durham, Caroline du Nord, États-Unis

Gao Zhang

Moores Cancer Center, UC San Diego, La Jolla, Californie, États-Unis

Jeune Wook Kim

Center for Novel Therapeutics, UC San Diego, La Jolla, Californie, États-Unis

Jeune Wook Kim

Département de médecine, UC San Diego, La Jolla, Californie, États-Unis

Jeune Wook Kim

Cutaneous Biology Research Center, Département de dermatologie, Massachusetts General Hospital et Harvard Medical School, Boston, MA, États-Unis

Mack Y. Su et David E. Fisher

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Sara I. Pai

Département de dermatologie, Massachusetts General Hospital et Harvard Medical School, Boston, MA, États-Unis

David M. Miller

Division de la biostatistique, Département des sciences des données, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, États-Unis

Anita Giobbie Hurder

Département de pathologie, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, États-Unis

Jonathan H. Chen

Gilead Sciences, Foster City, Californie, États-Unis

Susanna Stinson

Belfer Center for Applied Cancer Science, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, États-Unis

Elena Ivanova, Amir R. Aref, Cloud P. Paweletz et David A. Barbie

Xsphera Biosciences, Boston, MA, États-Unis

Amir R.Aref

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Conception et plan d'expérience : YS, O.-yR, SA, CEM, PT, KBY, AI-V., RTM et RWJ Méthodologie et acquisition des données : YS, O.-yR, SA, EAK, CHW, AJ, CEM, EJR, AF, XM, JG, PT, AMC, MQR, PS, JT, SUIS, HX, TS, SL, WAM, RS-B., JKES, XQ, GZ, MYS, JWK, SJK, DTF, DJ, SIP , DMM, SS, EI, ARA, CPP, DRS et GMB Analyse et interprétation des données : YS, O.-yR, SA, CEM, PT, TGRD, SK, PPD, JT, AM, AMS, KY, MS-F ., TL, JWK, KAS, AG-H., JHC, KP, DAB, DEF, RBC, NH, PKS, KTF, GMB, RTM et RWJ Rédaction et révision de manuscrits : YS, O.-yR, SA, CEM, HX, DJ, DAB, RTM et RWJ

Correspondance à Russell W. Jenkins.

RWJ est membre du conseil consultatif et détient un intérêt financier dans Xsphera Biosciences, une société axée sur l'utilisation de la technologie de profilage ex vivo pour fournir des solutions d'immuno-oncologie fonctionnelles et de précision aux patients, aux fournisseurs et aux sociétés de développement de médicaments. AM est consultant pour Third Rock Ventures, Asher Biotherapeutics et Abata Therapeutics ; et détient une participation dans Asher Biotherapeutics et Abata Therapeutics. SIP a reçu des paiements de conseil d'Abbvie, Astrazeneca/MedImmune, Cue Biopharma, Fusion Pharmaceuticals, MSD/Merck, Newlink Genetics, Oncolys Biopharma, Replimmune, Scopus Biopharma et Sensei Biopharma ; elle a reçu des subventions/soutien à la recherche d'Abbvie, Astrazeneca/MedImmune, Cue Biopharma, Merck et Tesaro. SJK a joué un rôle de consultant/conseil pour Eli Lilly, Merck, BMS, Astellas, Daiichi-Sankyo, Pieris et Natera ; et détient des actions dans Turning Point Therapeutics. DJ a reçu des honoraires de conseil de Novartis, Genentech, Syros, Eisai, Vibliome, Mapkure et Relay Therapeutics ; mené des recherches sous contrat avec Novartis, Genentech, Syros, Pfizer, Eisai, Takeda, Pfizer, Ribon Therapeutics, Infinity, InventisBio et Arvinas ; et détient une participation dans Relay Therapeutics et PIC Therapeutics. DMM a reçu des honoraires pour sa participation aux conseils consultatifs de Checkpoint Therapeutics, EMD Serono, Castle Biosciences, Pfizer, Merck, Regeneron et Sanofi Genzyme ; et détient des actions dans Checkpoint Therapeutics. DEF a un intérêt financier dans Soltego, une société qui développe des inhibiteurs de kinases inductibles par le sel pour des traitements topiques d'assombrissement de la peau qui pourraient être utilisés pour un large éventail d'applications humaines. RTM consulte pour Bristol Myers Squibb. MS-F. reçoit un financement de recherche de Bristol-Meyers Squib.

Nature remercie Robert Bradley, Toshiro Sato et le(s) autre(s) relecteur(s) anonyme(s) pour leur contribution à la relecture par les pairs de ce travail. Les rapports des pairs examinateurs sont disponibles.

Note de l'éditeur Springer Nature reste neutre en ce qui concerne les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.

a, Appauvrissement/enrichissement relatif des sgARN Ikbke à partir d'un pool de sgARN ciblant 2 368 gènes exprimés par des cellules de mélanome B16 exprimant Cas9 (n = 4 guides indépendants ciblant chaque gène ; le taux de fausses découvertes (FDR) a été calculé à l'aide de l'algorithme STARS v1.3 , comme décrit précédemment6,7). b, niveaux de protéines TBK1 et β-actine dans les cellules B16 témoins et Tbk1-null. Les résultats sont représentatifs de trois expériences indépendantes. c, Prolifération de cellules tumorales Tbk1-null et B16 témoins après 1 à 4 jours de culture in vitro (n = 9 par condition à partir de trois expériences indépendantes). d, volume tumoral de contrôle (gris), tumeurs B16 Tbk1-null (rouge clair) chez des souris NSG (n = 5 souris par groupe). Les volumes tumoraux moyens (cercles pleins) sont indiqués +/- sem (région ombrée). ANOVA à 2 facteurs avec le test de comparaisons multiples de Sidak. e, Graphiques en araignée pour l'analyse du volume tumoral pour les tumeurs B16 témoins sgRNA-1 (noir), sgRNA-2 (gris), Tbk1 sgRNA-1 (rose) et Tbk1 sgRNA-2 (rouge) dans les tumeurs anti-PD-1 souris C57BL/6 de type sauvage (voir Fig. 1c). fg, diagrammes en araignée pour l'analyse du volume tumoral (f) et de la survie (g) pour les tumeurs B16 de contrôle (noir), anti-PD-1 (gris), TBK1i (rose) et anti-PD-1+TBK1i (rouge) dans Souris C57BL/6 (voir Fig. 1d). Pour l'analyse de survie (g), des tests par paires ont été effectués en utilisant le test du log-rank (Mantel-Cox) pour la survie (g); n = 10 souris par groupe de traitement, *** P < 0,001 ; ns, non significatif, par rapport au groupe témoin. h, poids corporel des souris porteuses de tumeurs B16-ova au jour 14 du traitement indiqué. Les moyennes (barres) et les valeurs individuelles (cercles vides) sont indiquées (n = 10 souris par groupe, ANOVA à 1 facteur avec le test de comparaisons multiples de Tukey ; ns, non significatif). i, Évaluation de la viabilité de CT26 MDOTS avec les traitements indiqués. Les moyennes (barres) et les valeurs individuelles (cercles vides) sont indiquées (n = 3, réplicats biologiques, ANOVA unidirectionnelle avec le test de comparaisons multiples de Tukey ; *P < 0,05 ; **P < 0,01 ; ***P < 0,001 ; * ***P < 0,0001). j–k, Analyses du volume tumoral de souris portant des tumeurs MC38 (j) et MB49 (k) traitées avec TBK1i, anti-PD-L1 ou une combinaison par rapport au témoin (IgG + véhicule) ; n = 10 souris par groupe de traitement. Les volumes tumoraux moyens (cercles pleins) sont indiqués +/- sem (région ombrée). ANOVA à 2 facteurs avec test de comparaisons multiples de Tukey ***P < 0,001 ; par rapport au groupe témoin.

a, type de tumeur, source tissulaire (emplacement), données de réponse clinique, données de réponse PDOTS et profil de mutation tumorale associé pour les échantillons utilisés pour le profilage PDOTS (échantillons commandés par réponse PDOTS ex vivo à l'anti-PD-1+TBK1i combiné). Paramètres de réponse PDOTS définis comme suit : répondeur (réduction > 30 % par rapport au contrôle), répondeur partiel (réduction < 30 % et < 20 % de croissance par rapport au contrôle) et non-répondeur (> 20 % de croissance par rapport au contrôle). La bordure rouge autour du rectangle gris indique la présence d'une altération dans le gène indiqué. b, effet de l'Ac monoclonal contrôle IgG4 sur la viabilité du PDOTS d'un patient atteint de mélanome. Les moyennes (barres) et les valeurs individuelles (cercles vides) sont indiquées (n = 3, répétitions biologiques, test t bilatéral non apparié).

a–b, graphique tSNE de 11 grappes de cellules CD45+ (a) de patients atteints de mélanome métastatique répondant (R) ou non répondant (NR) au blocage du point de contrôle immunitaire (réf. Sade-Feldman et al. 2018), et t- Parcelles SNE de cellules individuelles séquencées par ARN avec coloration de CD3E (cellules T), CD14 (cellules myéloïdes) et CD19 (cellules B) expression de TBK1 et IKBKE (b). c–d, larges proportions de grappes (c) et pourcentage de cellules par grappe dans les groupes de traitement indiqués (d). e – f, UMAP ( c ) et densité ( d ) parcelles de cellules lymphoïdes regroupées (T / NK). g, proportions de grappes de cellules lymphoïdes (T/NK). Les moyennes (barres) et les valeurs individuelles (cercles) sont affichées +/- sem (barres d'erreur). Test t multiple non apparié, *P < 0,05 ; **P < 0,01 ; ***P < 0,001 ; **** P < 0,0001 ; ns, non significatif. h, pourcentage de splénocytes CD8+ de souris activés (CD69+CD25+) prétraités avec TBK1i (1 μM) ou DMSO (0,1%) avec/sans restimulation ; n = 3 échantillons biologiquement indépendants, ANOVA à 2 voies, test de comparaisons multiples de Sidak ; *P < 0,05 ; ***P < 0,001. i–k, coloration des cytokines intracellulaires pour le TNF (i), l'IL-2 (j) et l'IFNγ (k) de splénocytes CD3+CD8+ de souris prétraités avec TBK1i (1 μM) ou DMSO (0,1 %) avec/sans restimulation avec des données indiquées en % de cellules CD69+CD25+ et MFI) ; n = 3 échantillons biologiquement indépendants, ANOVA à 2 voies, test de comparaisons multiples de Sidak ; **P < 0,01 ; **** P < 0,0001 ; ns, non significatif.

a, cytométrie en flux de populations immunitaires de tumeurs B16 témoins et Tbk1-null traitées avec anti-PD-1 (n = 4 par groupe). Les moyennes (barres) et les valeurs individuelles (cercles vides) sont indiquées (n = 4 échantillons biologiquement indépendants, test t bilatéral non apparié). bc, UMAP (b) et parcelles de densité (c) de 31 810 cellules individuelles séquencées en ARN provenant de tumeurs témoins et Tbk1-null B16 après traitement anti-PD-1 (DC, cellules dendritiques ; Tregs, cellules T régulatrices ; MDSC, myéloïde- dérivée de cellules suppressives ; NK, cellules tueuses naturelles ; macrophages M1, M1 ; macrophages M2, M2). d, pourcentage de cellules dans chaque grappe définie par la lignée. Les moyennes (barres) et les valeurs individuelles (cercles ouverts) sont indiquées (n = 4 échantillons biologiquement indépendants, ANOVA à 2 voies, test de comparaisons multiples de Sidak ; valeurs P indiquées pour les macrophages M1 et les cellules T CD8 qui n'ont pas atteint la signification statistique). e, tracé UMAP de cellules individuelles séquencées en ARN avec coloration de l'expression de Tbk1 et Ikbke avec les types de cellules référencés (b). f, graphique à bulles indiquant l'expression de Tbk1 et Ikbke dans les amas de cellules définis par UMAP.

a, tracé UMAP de cellules individuelles séquencées en ARN avec coloration de l'expression d'Ifng et de Tnf avec les types de cellules référencés (à droite). b, variation logarithmique de l'expression d'Ifng (rouge clair) et de Tnf (bleu clair) dans les amas de cellules définies par la lignée (Tbk1-null/contrôle).

a, parcelle de volcan illustrant l'épuisement/l'enrichissement relatif des gènes sgRNAs. Top 5 des sgARN appauvris indiqués. b, diagramme de dispersion de l'essentialité du gène à partir d'un écran CRISPR in vitro (témoin et cellules B16 Tbk1-null). c, expression de TBK1 et viabilité cellulaire (témoin vs TNF/IFNγ ;) pour les clones monocellulaires dérivés du contrôle polyclonal et des cellules B16 Tbk1-null. Western blot est représentatif de trois expériences indépendantes. Les moyennes (barres) et les valeurs individuelles (cercles vides) sont indiquées (n = 6 sur deux expériences indépendantes, ANOVA à 2 facteurs, test de comparaisons multiples de Sidak ; **** P < 0,0001 ; ns, non significatif). d, spectre indel TBK1 à partir de clones de cellule unique sgRNA contrôle et Tbk1 sgRNA B16. e, Évaluation de la viabilité (Cell Titer Glo) des cellules B16-ova en culture 2D standard après 24 h de traitement au TNF (160 ng ml−1) + IFNγ (40 ng ml−1) par rapport aux cellules non stimulées (n = 6, 2 expériences indépendantes, ANOVA à 1 facteur, test de comparaisons multiples de Holm-Sidak). f, Évaluation de la viabilité (Hoechst/iodure de propidium) de sphéroïdes tumoraux B16 (dépourvus de cellules immunitaires) en culture microfluidique 3D après 96 h de traitement au TNF (10 ng ml−1) + IFNγ (10 ng ml−1) par rapport aux cellules non stimulées ( n = 6, 2 expériences indépendantes, ANOVA à 1 facteur, test de comparaisons multiples de Holm-Sidak). g, Évaluation de la viabilité cellulaire des cellules B16 après 24 h de traitement au TNF (200 ng ml-1) + IFNγ (40 ng ml-1) par rapport aux cellules non stimulées traitées avec des concentrations croissantes de MRT67307 (n = 9, 3 expériences indépendantes 2- façon ANOVA, le test de comparaisons multiples de Sidak). h, Évaluation de la viabilité cellulaire des cellules B16 en culture 2D standard après 24 h de traitement au TNF (200 ng ml-1) + IFNγ (40 ng ml-1) par rapport aux cellules non stimulées traitées avec des concentrations croissantes de GSK8612 (n = 3, 1 expérience indépendante, ANOVA à 2 facteurs, test de comparaisons multiples de Sidak). i, Évaluation de la viabilité cellulaire des cellules B16 en culture 2D standard après 24 h de traitement avec TNF (200 ng ml-1) + IFNγ (40 ng ml-1) avec des concentrations croissantes de TBK1 PROTAC 3i (n = 6, 2 expériences indépendantes 2 -way ANOVA, test de comparaisons multiples de Sidak). **** P < 0,0001 ; ns, non significatif.

a, valeurs GR pour le titrage inhibiteur à 9 points de TBK1i dans les cellules B16 parentales, témoins sgRNA (polyclonales et monoclonales) et Tbk1 sgRNA (polyclonales et monoclonales) (2 expériences indépendantes ; données représentatives d'une seule expérience avec 6 répétitions techniques par condition) . Les moyennes (cercles pleins) sont indiquées +/- sem (barres d'erreur). b–c, évaluation de la puissance de TBK1i (b ; effet semi-maximal, GEC50) et de l'efficacité globale (c ; aire sur la courbe GR, GRAOC) d–e, carte thermique des valeurs GR pour le parent (d) et l'inhibiteur de BRAF/MEK cellules de mélanome humain A375 résistantes (e) traitées avec des concentrations croissantes de TNF et d'IFNγ pendant 24, 24 et 72 h avec 0, 0,25 et 1,0 μM de TBK1i (n = 3).

a–b, Évaluation de la viabilité cellulaire (Cell Titer Glo) dans des cellules B16 témoins et Tbk1-null prétraitées avec l'inhibiteur de RIPK1 (Nec-1s, 10 μM) et l'inhibiteur de pan-caspase Q-VD-OPh (10 μM) + /- TNF/IFNγ (n=3, 1 expérience indépendante : ANOVA 2 voies, test de comparaisons multiples de Dunnett). b, évaluation de la viabilité cellulaire (Cell Titer Glo) dans des cellules B16 témoins et Tbk1-null prétraitées avec l'inhibiteur de RIPK1 (Nec-1s, 10 μM) et l'inhibiteur de pan-caspase z-VAD-fmk (20 μM) +/− TNF/IFNγ (n = 3-6, 1-2 expériences indépendantes : ANOVA à 2 voies, test de comparaisons multiples de Dunnett). c, évaluation de la viabilité cellulaire dans des cellules Tbk1-null B16 prétraitées avec l'inhibiteur de RIPK1 (Nec-1s, 10 μM) et l'inhibiteur de la caspase 8 z-IETD-fmk (2,5 μM) +/− TNF/IFNγ (n = 6, 2 expériences indépendantes ; ANOVA à 2 facteurs, test de comparaisons multiples de Dunnett). d, évaluation de la viabilité cellulaire dans des cellules Tbk1-null B16 prétraitées avec l'inhibiteur de RIPK3 (HS-1371, 2 μM) et l'inhibiteur de pan-caspase Q-VD-OPh (20 μM) +/− TNF/IFNγ (n = 6 , 2 expériences indépendantes : ANOVA à 2 facteurs, test de comparaisons multiples de Dunnett). e, évaluation de la viabilité cellulaire dans des cellules Tbk1-null B16 prétraitées avec l'inhibiteur de MLKL (GW806742X, 5 μM) et l'inhibiteur de pan-caspase Q-VD-OPh (20 μM) +/− TNF/IFNγ (n = 6, 2 expériences indépendantes : ANOVA à 2 facteurs, test de comparaisons multiples de Dunnett). fh, Dosage clonogénique de cellules B16 traitées avec TNF (10 ng ml-1), IFNγ (10 ng ml-1) ou TNF + IFNγ avec contrôle (0,1 % DMSO), Q-VD-OPh (20 μM) avec/ sans l'inhibiteur de RIPK1 Nec-1s (10 μM, f), l'inhibiteur de RIPK3 HS-1371 (2 μM, g) et l'inhibiteur de MLKL GW806742X (2 μM, h) (images représentatives présentées ; n = 3). i, expression normalisée de gènes sélectionnés dans des cellules B16 traitées avec du TNF (10 ng ml-1), de l'IFNγ (100 ng ml-1), ou les deux, par rapport aux cellules témoins (données source pour le RNA-seq en vrac - Manguso et al. 2017). j, expression normalisée de Mlkl et Ripk3 dans les cellules B16 témoins et Tbk1-null avec/sans traitement TNF/IFNγ (18 h) déterminée par qRT-PCR (n = 3 ; ANOVA à 2 voies, test de comparaison multiple de Sidak). *P < 0,05 ; **P < 0,01 ; ***P < 0,001 ; **** P < 0,0001 ; ns, non significatif. k, Western blot des protéines indiquées dans les lysats de cellules Tbk1-null B16 après un prétraitement de 2 heures avec un véhicule témoin (0,1 % DMSO), Q-VD-OPh (20 μM), Nec-1s (10 μM) ou Q -VD-OPh plus Nec-1s, ou Q-VD-OPh plus birinapant (1 μM) suivi d'un traitement de 10 h avec TNF (160 ng ml-1) et IFNγ (40 ng ml-1) ou contrôle non stimulé (PBS) . Les données sont représentatives de trois expériences indépendantes.

a, carte thermique du pourcentage de libération de cytochrome C (cyt C) pour le profilage BH3 in vitro des cellules B16 témoins non stimulées (sg1 et sg2) et Tbk1-null (sg1 et sg2). Valeurs moyennes indiquées ; n=3 échantillons biologiquement indépendants ; ANOVA à 2 facteurs, test de comparaisons multiples de Dunnett. b, carte thermique du pourcentage de libération de cytochrome C (cyt C) pour le profilage BH3 in vitro des cellules sgRNA témoins et Tbk1 sgRNA B16. Valeurs moyennes indiquées ; n = 3 échantillons biologiquement indépendants ; ANOVA à 2 facteurs, test de comparaisons multiples de Tukey. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre les cellules témoins sgRNA et Tbk1 sgRNA B16 à aucun moment. c, évaluation de la viabilité (Cell Titer Glo) des cellules B16 en culture 2D standard après 24 h de traitement avec les concentrations indiquées de staurosporine (STS) dans les cellules témoins et Tbk1-null B16. Les moyennes (barres) et les valeurs individuelles (cercles vides) sont indiquées (n = 6, 2 expériences indépendantes, ANOVA à 2 voies, test de comparaisons multiples de Sidak). d, L'évaluation de la viabilité (Hoechst/iodure de propidium) de sphéroïdes tumoraux B16 (dépourvus de cellules immunitaires) en culture microfluidique 3D après 48 h de traitement a indiqué des concentrations de staurosporine (STS) par rapport aux cellules non stimulées. Les moyennes (barres) et les valeurs individuelles (cercles vides) sont montré (n = 6, 2 expériences indépendantes, ANOVA à 1 facteur, test de comparaisons multiples de Holm-Sidak). e, Western blot pour STING, IRF3, TBK1 et β-actine dans des cellules B16 avec des lignées cellulaires CRISPR uniques avec des ARN à guide unique ciblant Tmem173, Irf3 et Tbk1 par rapport au sgRNA témoin. Les données sont représentatives de trois expériences indépendantes. f, Western blot pour STING, IRF3, TBK1 et β-actine dans des cellules doubles CRISPR B16 avec les paires d'ARNg indiquées. Les données sont représentatives de trois expériences indépendantes. g, Évaluation de la viabilité (Cell Titer Glo) des cellules sgRNA B16 indiquées après 48 h de traitement avec TNF (160 ng ml-1) + IFNγ (40 ng ml-1) par rapport aux cellules non stimulées. Les moyennes (barres) et les valeurs individuelles (cercles vides) sont indiquées (n = 4 répétitions biologiques, ANOVA à 2 voies, test de comparaisons multiples de Sidak, ** P < 0,01 ; **** P < 0,0001 ; ns, non significatif). h, évaluation de la viabilité du PDOTS chez des patients (n = 2) atteints de mélanome cutané avec les traitements indiqués. Les moyennes (barres) et les valeurs individuelles (cercles vides) sont indiquées (n = 6 réplicats biologiques, 2 échantillons indépendants ; ANOVA unidirectionnelle avec test de comparaisons multiples de Dunn, **P < 0,01 ; **** P < 0,0001 ; ns, insignifiant). i, carte thermique des profils de cytokines sécrétées (L2FC) des milieux conditionnés de PDOTS en réponse aux traitements indiqués (n = 2). Valeurs moyennes indiquées. **P < 0,01 ; **** P < 0,0001 ; ns, non significatif.

a, Histogrammes de fréquence d'enrichissement (z-score) pour tous les sgARN par cible dans des cellules B16 Tbk1-null +/- stimulation in vitro avec TNF (10 ng ml-1) et IFNγ (10 ng ml-1). b, nuage de points illustrant l'épuisement relatif des sgRNA ciblant 19 674 gènes dans un témoin Cas9 + B16 et une lignée cellulaire sgRNA Tbk1 +/- stimulation in vitro avec TNF (10 ng ml-1) et IFNγ (10 ng ml-1). c, Western blot de sgRNA contrôle et de cellules B16 Tbk1-null traitées avec du TNF (160 ng ml-1) et de l'IFNγ (40 ng ml-1) pour les temps indiqués. Les données sont représentatives de trois expériences indépendantes. d, évaluation de la viabilité cellulaire dans les cellules B16 parentales prétraitées avec TBK1i (1 μM) +/− inhibiteur de JAK 1/2 (ruxolitinib, 0,5 μM) +/− TNF/IFNγ pendant 48 h par rapport aux témoins non stimulés. Les moyennes (barres) et les valeurs individuelles (cercles vides) sont indiquées (n = 3, 1 expérience indépendante ; ANOVA à 2 facteurs, test de comparaisons multiples de Dunnett ; *P < 0,05 ; ***P < 0,001 ; **** P < 0,0001 ; ns, non significatif). e, Western blot des protéines indiquées dans des lysats de cellules B16 Tbk1-null après un prétraitement de 2 heures avec un véhicule témoin (0,1 % DMSO), du ruxolitinib (1 μM), du Q-VD-OPh (20 μM), du Nec-1s ( 10 μM), ou Q-VD-OPh plus Nec-1s suivi d'un traitement de 10 heures avec du TNF (160 ng ml-1) et de l'IFNγ (40 ng ml-1) ou un contrôle non stimulé (PBS). Les données sont représentatives de trois expériences indépendantes. f, valeurs GR pour le titrage de l'inhibiteur à 9 points du ruxolitinib (JAK1/2i) dans les cellules parentales, témoins sgRNA (monoclonales) et Tbk1 sgRNA (monoclonales) B16 (2 expériences indépendantes ; données représentatives d'une seule expérience avec 6 répliques techniques par condition ). Les moyennes (cercles pleins) sont indiquées +/- sem (barres d'erreur).

Fig. supplémentaires. 1–13. Matrices d'expression génique pour scRNA-seq, stratégie de déclenchement pour la cytométrie en flux et images non recadrées pour les analyses par Western blot.

Données clinicopathologiques PDOTS.

Données sur l'appauvrissement et l'enrichissement de l'ARNsg pour les écrans CRISPR in vitro dans les cellules B16.

Données à l'appui des principaux chiffres.

Données à l'appui des chiffres de données étendus.

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Réimpressions et autorisations

Sun, Y., Revach, Oy., Anderson, S. et al. Cibler TBK1 pour vaincre la résistance à l'immunothérapie anticancéreuse. Nature 615, 158-167 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05704-6

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Reçu : 16 juillet 2021

Accepté : 04 janvier 2023

Publié: 12 janvier 2023

Date d'émission : 02 mars 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41586-023-05704-6

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Cibler TBK1 pour vaincre la résistance à l'immunothérapie anticancéreuse